【有机】JACS：Atrachinenins A和B的全合成

具有复杂立体化学结构的天然产物通常是作为外消旋体通过非酶催化的串联反应分离出来的。因此，它们的存在可以促进新化学反应模式的发展。例如，Atrachinenins A-C（1-3, Figure 1）是最近从北苍术（Atractylodes chinensis）的根茎中分离出的结构复杂且外消旋的杂萜类天然产物。该分子家族中结构最复杂的成员--Atrachinenin B（2），具有一个笼状五环体系、七个连续的立体中心和过氧半缩醛结构。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在Atrachinenins A-C的分离过程中，Chen课题组提出了一种Atrachinenins的生物合成路径。该路径涉及醌4和环单萜之间的分子间Diels-Alder反应、dyotropic重排以及一系列复杂的氧化和环化过程。最近，澳大利亚阿德莱德大学（University of Adelaide）Jonathan H. George课题组提出了一种更为简单的Atrachinenins生物合成途径，成为了实现其简洁化学全合成的借鉴（Scheme 1）。首先，通过E-β-罗勒烯5与醌4的分子间Diels-Alder反应得到endo加合物6。醌4是一种从茅苍术（Atractylodes lancea）中分离的天然产物。E-β-罗勒烯5作为一种简单易的单萜，常应用于仿生Diels-Alder反应中的活性双烯以及其它复杂串联反应中。接下来，通过Diels-Alder加合物6的C-5烯醇化得到烯醇产物7，随后通过分子内的(2 + 2)光环加成反应得到环丁烷8。接着8通过酸或碱催化的α-缩酮的扩环重排得到双酮化合物9。此外，9还可以在酸催化下通过烯醇7的分子内(3 + 2)环加成得到。无论哪种方式，酮9的C-2烯醇可以在其凸起面与分子氧反应形成具有过氧半缩醛结构的Atrachinenin B（2）。通过对2的还原可以得到含有叔醇结构的Atrachinenin A（1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于2,6-二甲基苯醌10可以作为醌4的简化类似物，因此作者选用简单易的2,6-二甲基苯醌10和E-β-罗勒烯5来对Atrachinenins的生物合成进行探索。首先，基于水催化的10与5的Diels-Alder反应可以以良好的产率实现主要产物endo加合物12的合成（其可以通过柱层析与少量的endo区域异构体11分离）（Scheme 2）。随后，作者证实了通过光化学和热反应条件可以实现由12来制备其(3 + 2)环加合物15。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索利用环丁烷14的重排和氧化实现Atrachinenins A、B、C类似物的合成（Scheme 3）。正如DFT计算预测的那样，(2 + 2)环加合物14可以通过酸或碱催化的α-缩酮的扩环重排以79%的产率实现15的合成。在15的THF溶液中加入KOt-Bu后可以以67%的产率形成环状过氧半缩醛产物17（Atrachinenin B类似物）和叔醇产物18（26%）。使用PPh₃对17进行还原可以有效获得Atrachinenin A类似物18。在碱性条件下，通过α-缩酮重排与氧化结合可以直接实现14到17的转化（74%）。最后，利用PhI(OAc)₂实现14的氧化后（19），通过重排得到Atrachinenin C类似物20以及环状半缩醛产物21。接下来，作者通过对合成出的Atrachinenin C与标准¹H NMR、¹³C NMR谱图进行分析比对，并对Atrachinenin C的结构进行了修正（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯二酮12可以进一步经历三种不同的酸促进的环化过程（Scheme 5）。首先，当12在开口反应器中发生酸催化的(3 + 2)环加成得到中间产物15。而15则可以被进一步氧化，以49%的产率得到过氧半缩醛产物17。由于此化合物在加热或在紫外光的照射下不稳定，因此其会在甲苯（80 ℃）中发生重排，以78%的产率得到内酯-半缩醛26。此外，12在酸性条件下（6 M HCl in THF）反应可通过分子内的(5 + 2)环加成得到四环产物27。最后，12与BF₃·Et₂O在-78 ℃通过分子内的羰基-ene反应得到叔醇产物28。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过上述研究模型的建立，作者尝试实现Atrachinenins的全合成（Scheme 6）。首先，利用2-甲基-4-甲氧基-苯酚29的C-香叶基化得到30（82%），随后30通过硝酸铈铵（CAN）氧化得到醌4（93%）。接着4与5在高浓度的LiClO₄乙醚溶液中发生Diels−Alder反应得到四种可能的endo加合物6、31、32、33。通过仔细的硝酸银柱层析可以以24%的总产率得到加合物6。接下来，在DABCO催化下通过仔细控制反应温度（95 ℃）可以以32%的产率实现(3 + 2)环加合物9的合成；升高温度则会有利于副产物34和35的生成。最后，在KOt-Bu存在下以DMSO为溶剂可以以57%的产率实现Atrachinenin B（2）的合成。利用PPh₃则可以以95%的产率将Atrachinenin B（2）还原成Atrachinenin A（1）。合成出的1和2的核磁数据与晶体结构数据与天然产物标准数据相一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组基于一种新颖的生物合成假设，实现了Atrachinenins A和B的全合成。作者对简单的醌和罗勒烯形成的Diels-Alder加合物的反应性进行了探索，通过随后的环加成、羰基-ene反应和重排等过程展示出其具有显著的结构多样性。理论计算和实验结果表明Atrachinenins A和B的多环体系可以通过分子间(2 + 2)或(3 + 2)环加成来构建。此外，此工作对Atrachinenins C进行了结构修正。

论文信息：

Total Synthesis of Atrachinenins A and B

Sarah A. French, Christopher J. Sumby, David M. Huang, and Jonathan H. George*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09978 

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